预期九： 生物技术及制药业将有较大进展。
生物技术与以半导体为基础的高技术发展模式稍有不同，但两者均为投入巨大、对人类未来也有巨大意义的产业。如今AI似乎在名声上独领风骚，但生物技术及制药业其实从来没有停步进步。
我读中学时，已经不完全是“学好数理化，走遍全天下”的信念，“21世纪是生物学的世纪”这个观念在40年前就建立起了。几十年来，生物科技的发展使药物研发发生了翻天覆地的变化。例如，几十年前几乎没有大分子制剂，而如今大量涌现。前两年为控制新冠立下汗马功劳的mRNA疫苗，以及现在很火的两款减肥药Wegovy和Zepbound（均为多肽类制剂）就是大分子制剂的例子。
生物制药业的发展与以半导体为基础的高技术发展的方式有些不同，它的起点经常是大学或研究所的基础研究的成果（比如发现某个种酶的缺乏是某种疾病的原因，这时候制药公司便开始研发有效且安全的药物去促进跟该酶相关的基因的表达。）生物制药公司更加分散、更加多元化，全世界每年有万亿美元各种来源的资金投入这一行业。比如在美国东部的新英格兰地区和纽约、新泽西两州，分散着上千家生物技术公司。这些公司大部分规模很小，它们通过融资或私募资金进行研发（小公司经常自己不做实验，而是出钱让CRO来做）。这些公司大多活不过五年。每周都有些公司倒闭，但每周又都有新公司的出现，这个行业就这么前赴后继地运转。
在新药研发方面，美国并没有绝对优势，只占半壁江山，另一半是欧洲和日本（近年中国开始有一点），比如前面提到的Wegovy，就是丹麦Novo Nordisk公司的专利药。生物制药行业的知识产权买卖、兼并方式也与半导体高技术行业不同。药物研发是一个需要积累和定力的行业。在从最初的靶点（target）选择、bench work，动物实验、三阶段人体临床实验、到最后FDA批准面世，平均历时13年，平均花费二十多亿美元，成功率只有约1/5000。很多中小公司不是从头到尾研发一个新药。小公司手上的候选药物，经常是希望在自己能够负担得起的milestone内，得到好的结果，然后就将整个知识产权卖给大公司，如同养猪，饲养员不需要名分。如果走不到milestone钱就花光了，或者实验结果不好，又没钱了，小公司就死掉了，这样的公司占大多数。大公司通过购买有希望的候选药，丰富了它的pipeline，并沿着研发的道路继续往前走，如果走通了，就比买价挣的多得多（当然有做不下去的风险，但它们财大气粗，没什么。）小公司得到了（相对而言）大量的银子，比如一个15个人的小公司得到了辉瑞的3亿美元，大家就都到海滩上晒太阳去了。
好，进入正题，未来四年进展是什么?具体的不好说，生物技术的增长点太分散。现在谈得比较多的，比如对癌细胞的基因分析产生的个人化治疗，mRNA疫苗普遍发展到对其他疾病的免疫接种，基因治疗的进一步发展（血友病（hemophilia）的基因治疗最近刚被批准），这些都是和重要且激动人心的领域。我下面列出我感兴趣的两个其他方向：
1.：老年痴呆症（Alzheimer’s disease）的早期探测：
与老年痴呆相关联的脑的病变，很可能在认知障碍出现之前10年以上就开始了，只是目前人们还不知道如何发现它。 β-淀粉样蛋白团块（β-amyloid plaques）和tau蛋白在神经元内的缠绕（tau tangles）很多年前就发生了。当老年痴呆症病人被确诊以后，上面两种病变早已让高级神经系统出现了不可逆变化，这就是为什么迄今为止治疗老年痴呆症的药物效果都很有限，包括价格不菲的单克隆抗体如Donanemab。它尽管能清除Aβ，然而被破坏的功能已经无法恢复。
如果能早期发现，即在认知障碍出现前数年就可以诊断的话，干预效果会大不一样。这方面诊断学界已经努力了很多年，但至今未能得到可靠的方法。如果未来几年能在新技术、特别是AI技术应用的基础上，结合基因检查、脑成像、血液和脑脊液检查的多项生物标志（biomarkers）等，能够让老年痴呆在其孕育早期就能被发现，则意义非常重大。只有发现得早，干预才更有效。这样的进展，对于正步入老龄化的全球各主要国家来说，都是极有意义的。
2. 研发出对治疗精神分裂症（schizophrenia）的阴性症状（negative symptoms）有效的药物：
精神分裂症是一种重症精神病，患者以脱离现实的精神错乱、各种幻觉（hallucination）、虚假信念（即妄想，delusion）为主要特征。精神分裂症的病因不完全清楚。现在一般的理解和药物研发途径还主要是几十年前的“多巴胺假说”，即精神分裂症与中枢多巴胺神经递质系统紊乱相关。目前大部分抗精神病药通过拮抗多巴胺D2/D3受体改善症状。但这些药物经常影响多种受体的多个亚型，还有点影响多个神经递质系统，有dirty drug的特点，副作用大。疾病的机理不清，药理就很难明确。
特别要指出的是，上面那些幻觉、妄想、思维混乱等，通称为阳性症状（positive symptoms），药物治疗经常是有效的。然而，另一类症状如退缩、情感淡漠、动机减退、缺乏社交和生活自理能力等，通称为阴性症状（negative symptoms）。阴性症状一直没有好的解决手段。如今全世界有4000万精神分裂症病人，他们阴性症状的严重程度，将很大程度决定他们能否独立生活和有基本的社会能力。所以，研发出治疗阴性症状的药物是极其重要的。 最近几年，几家日本公司，如小野制药（Ono Pharmaceutical）和住友制药株式会社（DSP）的美国分公司Sunovion，都在进行这方面的研发。如有突破，将意义重大。
总而言之，无法确定生物技术的下一个（或一些）突破点或重大进步点出现在哪里，但肯定是会出现的。在可以预见的将来，生物技术和药物研发的进步，总是会与半导体高科技并驾齐驱的。
（未完待续）
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